События игры будут разворачиваться в Liberty City, аналоге Нью-Йорка, образца 2007-го года. Главный герой Нико Беллик прибывает на континент, полный желания осуществить "американскую мечту". Однако этому плану не суждено было сбыться. Кузин Нико, Роман, втягивает его в опасную авантюру, и персонаж встает на путь криминала. Размеры игрового мира переплюнут все предыдущие части. Геймеры смогут изучить четыре из пяти огромных районов "Большого Яблока" и часть Нью-Джерси.